月: 2020年6月

今日のお話は美容医療ともクリニックとも全く関係がありません。

数日前のニュースで、ABOの血液型と新型コロナ肺炎の重症化とに相関があることが報道されていました。
それも、New England Journal of Medicineという、医学論文のトップジャーナルに掲載されたのですから、結果の信憑性も高いと考えられます。ただ、ニュースでは詳しいことが全く分からないので、原著を読んでみました。

Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure
David Ellinghaus et al.
N Engl J Med. 2020 Jun 17

まず、タイトルを一読して分かることは、ABO式血液型に焦点を当てて調査した研究ではなく、（ヒト）ゲノム全体を調査した研究であることが分かります。
具体的には、スペインとイタリアの７つの病院で、新型コロナ肺炎患者（酸素吸入か人工呼吸を受けている重症患者）と、コントロールとを対象にして、858万のSNP（一塩基多型；DNAのATCGの配列のうち一文字（一塩基）が別の文字（塩基）に置き換わっている遺伝子多型≒遺伝子変異）が解析されました。
サンプル数は、イタリアが835人の新型コロナ肺炎、1255人のコントロール、スペインが775人の新型コロナ肺炎と950人のコントロールです。

ちなみに、新型コロナ肺炎は欧州ではイタリアとスペインの二国で初期の感染爆発が見られたため、その感染のピークの頃にこの二国が研究対象となりましたが、比較的穏やかだったドイツとノルウェーの研究グルールがサンプルの遺伝子解析などに平行して協力したことで、この研究が実ったそうです。

解析の結果、第３染色体短腕（3p21.31；ゲノム上の場所を表しています）と第９染色体長腕（9q34.2）の２か所に、二つの群で有意な違いが見られる部位が見つかりました。

このうち、前者は６つの遺伝子が集まっている場所で、これらの変異は、同じ新型コロナ肺炎群の中でも、人工呼吸を受けた群で多く（酸素吸入だけではなく）、さらに二つの対立遺伝子の両方とも変異となっている19人の患者は、比較的若い患者が多かった（通常、新型コロナ肺炎は高年齢の方が重症化しやすい）ことから、この部分の変異は新型コロナウィルスの重症化と相関することが示唆されます。
また、この変異の頻度には地域差（≒人種差）が見られるそうです。
６つの遺伝子のうちのどれが新型コロナ肺炎の重症化の原因となり得るのかは今回の研究では分かりませんでした。SIT1、CCR9、CXCR6などが候補となるだろうと筆者らは考えています。SIT1は新型コロナウィルスの受容体として働くACE2と相互作用する蛋白質で、CCR9とCXCR6はいずれもサイトカインの受容体で炎症のメディエーターとして働きます。新型コロナ肺炎の重症化では「サイトカイン・ストーム」がキーワードの一つでしたね。

もう一方の第９染色体の変異が見られたのがABO式の血液型です。
新型コロナ肺炎のかかりやすさが、A型で1.45倍（かかりやすい）、O型で0.65倍（かかりにくい）というデータです。
この研究以外でも、２つのグループ（中国と米国）から、新型コロナ肺炎と血液型とが相関するという報告が投稿されていて、現在査読中（preprint）のようです。また、2002～2003年に流行したSARS（新型コロナウィルスと近縁）でも同様の報告がされています。

ABO blood group and susceptibility to severe acute respiratory syndrome.
Cheng Y et al.
JAMA 2005;293:1450-1.

血液型とウィルス感染の相関は、他にもB型肝炎ウィルスなどでも見られているそうです。
血液型遺伝子（赤血球の膜上の糖蛋白の糖鎖を変える）がどのようにして新型コロナ肺炎の感染と関わるのかは不明ですが、この糖蛋白そのものや、あるいは血中に作られている抗体（ABO抗原に対する抗体）が関係するかもしれませんし、あるいは、この遺伝子がvon Willebrand因子（血液の凝固に関わる因子の一つ；新型コロナ肺炎では血液凝固異常が見られる）の安定化に関わっていることがもしかしたら関係あるかもしれないと筆者らは指摘しています。

さて、血液型と新型コロナ肺炎のかかりやすさに相関があるならば、国別の血液型の分布の違いと新型コロナ肺炎の患者数や死亡者数とに相関があるのかどうか、興味を持ちました。新型コロナ肺炎は東アジアでは感染者・死亡者数が少なめに見えますので。
血液型の分布も新型コロナ肺炎の患者数も、インターネット上で入手できますので、さっそく確認してみました。

まず、日中韓に加えて、死亡者がゼロでアジアの優等生とも言えそうなベトナムの四カ国と、新型コロナ肺炎の感染者数のトップクラスである米国やブラジルなどとを比較してみました。

予想される結果は、日中韓越でA型が少なくO型が多い、新型コロナ多発国で逆となることですが、表を見るとあまり相関ないように見えます。
それよりも、ABOとセットで記載されていたRh型の方が相関あるみたい？？

ということで、もう少し詳しく解析してみました。
上の表のような中途半端な抽出ではなくて、血液型分布データが手に入る全ての国を含めてグラフを描いてみました。

データを参照したサイトは下記です。
新型コロナウィルス感染者数・死亡者数など
https://www.worldometers.info/coronavirus/
世界の国々の血液型分布
https://en.wikipedia.org/wiki/Blood_type_distribution_by_country

まずABO式血液型。
B型、AB型でのオッズ比は分かりませんでしたので、これらについては「１」として、人口に占める各血液型の割合と、それぞれの血液型での（それ以外の血液型に対する）オッズ比（上のNEJMの論文のデータ）との積の和を横軸に、人口に占める患者数と死亡者数（人口１万人当たり）を縦軸にして描いた散布図がこちらです。

感染者数では逆相関、死亡者数では正相関というグラフです。
１をカットオフ値として、１より大きい群と小さい群とで、感染者数、死亡者数とに有意差があるかt検定をしてみたところ、感染者数ではp=0.5881、死亡者数では0.0019で、後者でのみ有意差ありと見ることができます。
上のNEJMの論文は、ある程度以上重症な（酸素吸入か人口呼吸を受けている）新型コロナ肺炎を対象としていますから、「かかりやすさ」ではなくて「重症化のしやすさ」と解釈すれば、論文のデータと整合性のある結果であると見て取れます。

つまり、ABO式血液型の国別の分布の違いは、新型コロナ肺炎の死亡率の国別の違いの一因であることが示唆されます。

とはいえ、相関性は高くはなくて、東アジアと欧米との大きな差を説明するには程遠いと言えます。あくまで、「一因」で、しかもその寄与は少ないと考えられます。

一方のRh型。
Rh＋の比率を横軸にして同様に描いたグラフがこちらです。

感染者数、死亡者数とも正相関となり、死亡者数では、目ではっきりと傾向が読み取れると思います。
ABO血液型と同様に、こちらでは0.1（10％）をカットオフ値として検定してみると、感染者数はp=0.1405、死亡者数は0.0000275で、やはり死亡者数のみで有意差ありと判定できると言えます。

グラフを見た印象でも、t検定でも、ABO型よりもRh型の方が新型コロナウィルスでの死亡と強い相関がありそうに見えますね。

RhD抗原の生体内での役割について何か知見があるかと調べてみたら、それについてはヒントが見つからなかったのですが、RhD抗原と新型コロナ肺炎との関連を示唆するpreprintの論文を見つけました。

Testing the association between blood type and COVID-19 infection, intubation, and death
Michael Zietz and Nicholas P. Tatonetti
preprint

Rh+とRh-で比較したというよりは、A+（Rh+のA型）とB+が他の血液型と比べて新型コロナ肺炎と相関がありそうだという結果のようです。

上の私のグラフで、「（血液型による）低リスク群」で高い感染者数、死亡者数となっている「例外的」な国は、ペルー、チリ、シンガポール（死亡者数は多くない）、エクアドルです。
ペルー、チリ、エクアドルはいずれも南米の国ですので、何か共通点があるかもしれないですね。

なお、Rh＋/－が新型コロナ肺炎と相関があるとしても、それが直接関わるとは限らなくて、何かRh＋が遺伝しにくい選択圧（ヒトの遺伝子によるものかもしれないし、もしかしたら地域による違いかもしれない）があって、それが新型コロナ肺炎と相関しているというような間接的な関わりの可能性もあるかと思います。

いずれにしても、研究の価値はあるかもしれないですね。